Handel
’s-Hertogenbosch was, naast Leuven, Brussel en Antwerpen, één van de vier hoofdsteden van het hertogdom Brabant. In tegenstelling tot de andere drie bezat de stad geen hof, universiteit of zeehaven. Bovendien was de adel in de stad veel minder sterk vertegenwoordigd dan in de zuidelijkere steden.
Tolvrijdom
Om de stad ’s-Hertogenbosch zich toch te laten ontwikkelen tot een grote stad heeft de hertog van Brabant gezorgd voor tolvrijdom voor de Bossche kooplieden op de Rijn, in Holland, Zeeland en Gelre. Keulen is vanaf het begin van de veertiende eeuw de belangrijkste handelspartner; na 1450 verschuift de handel steeds meer naar Antwerpen. De rivierverbinding van de Dieze met Maas, Waal en Rijn was van groot belang voor de handel.
Ambachten
Naast de handel waren ook de ambachten en hun gilden van grote betekenis voor de stad. Het maken van laken (een wollen stof) was van oudsher het belangrijkste, maar wel een almaar kleiner wordende bedrijfstak ten dele gecompenseerd door de linnenproductie. Specifiek voor ’s-Hertogenbosch waren de indertijd befaamde spelden- en messenmakers die zich onderscheidden door hun kwaliteitsproducten. Daarnaast waren smeden, zeepzieders en bontwerkers sterk vertegenwoordigd.
Opdrachtgevers
De stad telde veel inwoners die fortuin hadden gemaakt in de handel. Bovendien waren handelaren van elders vaak op bezoek in de stad. Voor Jheronimus Bosch betekende deze zeer welgestelde groep ongetwijfeld een grote kans op opdrachten. Van tenminste één werk, de Aanbidding der Koningen, weten we met zekerheid dat de opdrachtgever een handelaar was: Petrus Scheyfve uit Antwerpen.
Verval
De Bossche koop- en ambachtslieden waren enorm belangrijk voor de stad. Ze waren rijk en hadden veel contacten met het buitenland. Maar de oorlog met Gelre en het verval van de lakenindustrie door toegenomen concurrentie waren oorzaak van een stelselmatige vermindering van de levensstandaard. Het centrum van de handel verplaatste zich geleidelijk naar Holland. Toen tijdens de 80-jarige oorlog 's-Hertogenbosch in 1629 werd veroverd door Frederik Hendrik was er al lang geen sprake meer van een bloeiende economie.